A última vez que vimos os modelos Derek (Ben Stiller) e Hansel (Owen Wilson), estavam a divertir-se nas maravilhas do “Centro Derek Zoolander Para Crianças Que Não Sabem Ler Bem E Quem Aprender A Fazer Outras Coisas Bem Também” e Mugatu (Will Ferrell) estava atrás das grades. Uma imprevisível catástrofe atinge o Centro e o duo foi forçado ao isolamento, vivendo fora dos radares. Quinze desafiantes anos de vida depois vamos encontrar Derek e Hansel desolados, a viverem vidas separadas e afastadas do resto do mundo. Quando cada um recebe um convite especial para participar num grande evento de moda, na antiga e misteriosa cidade de Roma, são incapazes de recusar o fascínio de voltar às suas glórias passadas e regressar à civilização. Depois de chegarem, Derek e Hansel conhecem os bizarros e excêntricos designers que estão por detrás deste novo império da moda. Rapidamente percebem que o mundo da moda que ambos conheciam mudou drasticamente, colocando-os literalmente de volta aos holofotes da fama.